DIA年会洞察与分享 | 精准医疗时代下的肿瘤药物试验设计、疗效终点考量及法规

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作者：罗奇

会场主持人

陆舜 医学博士

上海胸科医院肺癌中心主任

刘晓曦 博士

和铂生物副总裁

Topic 1

伴随诊断的中国上市法规要求

——吕允凤副部长

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心临床与生物统计二部  吕允凤副部长

随着近两年来肿瘤药物上市的迫切需求，伴随诊断产品上市的申报也成为了热点。在我国，按照《医疗器械监督管理条例》，所有预期应用于临床的伴随诊断试剂产品都应经药品监督管理部门批准才能上市使用。随着临床急需相关药品上市的提速，与之相关的伴随诊断产品审批也需要不断提速，涉及新的标志物、新的方法不断涌现，审评监管需要不断适应这种技术和方法学的发展。伴随诊断产品的临床应用与临床治疗决策紧密相关，因此也属于风险较高的一类体外诊断产品。接着介绍了CMDE批准的跟肿瘤相关的伴随诊断试剂，比如PCR、FISH、单基因单靶点诊断试剂、多基因多靶点诊断试剂等。NGS方法出现以后，方法学检测能力得到扩展，所以由单纯的伴随诊断试剂，扩展到试剂盒同时覆盖了二级检测位点的多基因检测。所以伴随诊断产品也在不断进步，适应技术和临床双方面的发展需求。目前，产品开发需要和临床需求结合，明确对临床诊断的意义；产品验证阶段面临的挑战是不同的方法学特点差异很大，比方说我们已经习惯PCR单点基因的验证，在实验室验证阶段有非常明确的验证指标，但遇到了NGS方法以及后续更多的方法的时候，方法学本身的特点导致了我们在验证评价阶段面临了更多的问题，方法学的检测能力与实验室有效验证之间应考虑代表性。临床与技术发展带来了更多的挑战：伴随的方式多元化、临床应用与研究界限模糊、单点向多基因数量综合判定转化、伴随药品的类型多样化、方法学的不断创新与检测能力的提升等。最后吕老师为大家提供了CDME的相关咨询途径，可关注公众号：中国器审。

Topic 2

罕见驱动基因，单臂、伞状试验设计

——陆舜 医学博士

上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主任 陆舜博士

从临床试验设计角度，我们讨论为什么要做伞形设计以及如何执行。肿瘤的治疗从肿瘤外科逐步走到放射科再到现在的肿瘤内科，也从以前的按器官划分治疗到现在的按生物分子划分治疗。随着新的肿瘤治疗模式的出现，比如靶向治疗、免疫治疗，对临床试验设计也提出了挑战，在过去5、6年里新型的试验设计非常多，癌症需要更多的创新临床试验设计加速药物的研发。以中国的研究学者在做出了重要的贡献的肺癌研究为例，陆教授介绍了IPASS研究的设计，据统计研究，不抽烟的EGFR突变的概率在50%左右，腺癌的病人在50%左右，所以选择不抽烟的EGFR突变的腺癌患者入组IPASS，根据EGFR突变亚组分型，这就需要可检测的病理组织。目前比较流行的Master Protocol主方案设计，大概涵盖了篮子设计、伞状设计、平台设计等。篮子试验是异病同治（不同的疾病采用同一种药物治疗），伞状试验是同病异治（同一种疾病根据其生物标志物表达不同采用不同的治疗手段）。伞状设计的最大优势：在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，但最大的难点在于: 需要各公司一起合作才能做伞状设计除非一个公司自己有很多品种， 自己可以进行伞状试验。陆教授以成功的BATTLE试验为例，讲述了生物标记物驱动的临床研究；有效或者耐药的分子机制探索；明确哪些生物标记物可以作为新的预测因素或者潜在靶点；探索新的联合治疗模式。他同时还介绍了BATTLE试验的入排标准(再次强调需要活检)，BATTLE的研究时间点，选取的不同生物标志物等。陆教授预测在以后的临床试验设计中，篮子试验和伞状试验将会增多，对于多学科、多医院、跨部门的合作很重要。

Topic 3

肿瘤免疫临床差异化开发策略

——邹建军 医学博士

恒瑞医药首席医学官，副总经理

邹建军博士

邹老师主要分享了亚太区及中国近几年的肿瘤药物市场年均增长率，以及在目前火热的PD-1/PD-L1的竞争中如何做好企业布局。肿瘤免疫药物市场复合年均增长率达10.4%，其中2017.9-2018.9之间，全球肿瘤免疫管线产品的数目提升至67%，有3394个产品，国内百济神州2018年的研发投入已超过恒瑞排名第一。同时承担研究的研究中心压力也是很大的，2017年9月共461家机构开发1287个临床品种，临床阶段的机构和品种分别增加了42%和34%。截至2018年9月，全球共开展了2250项抗PD-1和PD-L1药物活性试验，CTLA-4是PD-1/PD-L1联合治疗方案的最常见搭配。大力研发的同时，PD-1/PD-L1类药物获批速度也大大提升，FDA已批准了PD-1/PD-L1多个适应症，中国目前批准了黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤。最后总结心得：小瘤种快速上市、大瘤种持续探索、关注中国高发瘤种、积极与各方沟通、自有管线联合、国际影响力。

Topic 4

EMA的法规实践

——Dr. Agnes SAINT-RAYMOND

EMA国际事务及Portfolio Board负责人 Agnes Saint-Raymond 博士

Agnes博士提到目前肿瘤新药的研发充满了机遇与挑战，精准医学极大地改变了治疗方式，可以更加精准地针对每个人不同的情况进行治疗，也为早期的诊断和预防提供了更多机会。新型的临床试验设计（篮子试验、伞式设计等）、真实世界的研究和数字化策略（AI技术等）更大程度地利用了受试者的个人数据，为支持后期的研发提供了更多的支持。对于法规方面的一些疑问：一、临床试验数据结果中的异质性，是否可以将部分或者某些亚组的数据剔除？权益和风险的评估将是考虑的难点，比如：各亚组的预后不一样；如果亚组中预后的生物标志物数据有限；就没有办法用来指导临床决定等；二、单臂临床试验的批准，常见问题：担心选择偏倚；缺少随机，比较难解读PFS/OS等，缺少可对比的安全性数据。ICH E10（2.5.2-2.5.7）对单臂临床试验提出了要求：罕见病、疾病有可预测的进展过程、终点评价指标是客观的、治疗效果特别好等。三、有条件批准：受益风险比较好但是临床证据不太完整、可上市后研究。最后，Agnes博士总结：疾病新的分类方法将被用于支持精准医学；新的试验设计（篮子试验、伞式设计、适应性设计等）将加速临床试验发展；鼓励早期诊断需满足法规批准和卫生技术评估。

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